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二甲双胍（Metformin）是诊疗II型糖尿病的一线药物，可通过扼制肝脏葡萄糖的产生而施展降糖作用。

早在1957年，二甲双胍便被负责诓骗于临床诊疗糖尿病；在我国也有着超30年的临床诓骗训戒。环球范围内，约有1.5亿东说念主在服用二甲双胍，可谓是咫尺应用最庸碌的口服降糖药之一。

跟着科学的束缚股东，对二甲双胍的算计从未住手过。除了东说念主们熟知的降糖以外，现阶段发现的药物作用已向上20种，包括：保护心血管、减少超重/肥美、改善血脂代谢、贬抑部分肿瘤风险等等。

近日，来自中山大学的算计团队再一次揭示了“神药”的新发现——二甲双胍约略从细胞数目、效应功能、端粒酶含量以及基因抒发等多方面扼制T细胞的软弱，从而灵验选藏年岁有关的疾病。

难怪医学界的东说念主戏称“二甲双胍还是不是药了，而是开启天地新纪元的钥匙”！

https://doi.org/10.1186/s12979-023-00394-0

首先，算计者从中山大学从属第一病院网罗了畴昔6年来肺癌患者的样本，发现了个真义的征象：与年青东说念主和老年东说念主比拟，中年东说念主（45-65岁）中罹患肺癌的比例显赫增多。

畴昔六年来中山大学第一从属病院的肺癌患者样本（n=4498）

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事实上，这一征象的出现与软弱T细胞数目增多息息有关。代表性流式细胞术分析清晰，中年患者中CD8+软弱T细胞的数目昭着高于年青组（<45岁）和老年组（>65岁），访佛的情况也出当今CD4+软弱T细胞亚群中。但举座来看，CD8+软弱T细胞的比例高于CD4+T细胞。

跟着年岁的增长，中老年东说念主群的胸腺会徐徐萎缩，稚子T细胞数目减少，而顾忌T细胞的数目会随之增多。当机体受到外界抗原报复时，顾忌T细胞会分化为效应顾忌T细胞（Tem）。其中，软弱T细胞即是源自处于T细胞分化末期的效应T细胞（Teff）。

算计者不雅察到，诚然老年组中Tem的比例最高，但中年组的CD57+KLRG1+双阳性细胞比例依然最高，即具有软弱T细胞表型的Tem细胞比例在45-65岁的东说念主群中最高。

FACS分析取得的中年东说念主群中CD8+软弱T细胞比例情况

软弱T细胞含量的增高天然会导致与年岁有关的疾病发生，尤其是肿瘤。要是能找到某种药物不错挽回T细胞的软弱，是不是就约略灵验地贬抑与年岁有关的疾病风险呢？

于是，算计者念念到了“神药”二甲双胍！有计划到二甲双胍在抗肿瘤和抗软弱方面起着进犯作用，算计者进一步开展了体外算计，罗致不同浓度的二甲双胍（包括0mM、5mM、10mM和20mM）对中年组中索要到的外周血单个核细胞（PBMC）进行诊疗，以探究了其关于软弱T细胞的影响。

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恶果清晰，5mM二甲双胍诊疗对软弱T细胞的确莫得影响；但当浓度升高到10mM时，软弱T细胞的数目显赫减少，从占比47.29%贬抑到了34.3%，即扼制率达到了27.5%；而当再次升高浓度到20mM时，CD8+软弱T细胞的含量也出现了着落，扼制率升高至39.4%。

追忆来说，二甲双胍的诊疗约略灵验减少中年东说念主群中软弱T细胞的含量。

二甲双胍诊疗后中年组CD8+软弱T细胞的数目显赫减少

事实上，二甲双胍关于软弱T细胞的影响，主要作用于软弱有关分泌表型（SASP）。软弱T细胞分泌出的SASP可能会对相近的健康细胞变成损害，甚而指挥软弱的发生。

比如，IFN-γ便属于SASP的界限，在软弱T细胞中高度抒发。但当算计者进一步使用20mM的二甲双胍诊疗中年组PBMC，握续24小时后发现，与对照组比拟，二甲双胍诊疗昭着扼制了软弱T细胞中IFN-γ的分泌。

促炎细胞因子IL-6是存在于各样软弱细胞中的SASP因子之一，主要由先天性免疫细胞分泌，包括单核细胞和树突状细胞。分析中年组外周血CD3阴性细胞后发现，二甲双胍诊疗约略灵验扼制IL-6的分泌比例，甚而贬抑了CD3-细胞的IL-6抒发水平。访佛的情况也发生在T细胞中，即二甲双胍诊疗雷同减少了T细胞中IL-6的产生。

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二甲双胍扼制CD3阴性细胞中IL-6的产生

天然，二甲双胍关于软弱T细胞的影响不单于上述两点，而是多方面的。

算计者不雅察到，在二甲双胍的诊疗下，CD8+软弱T细胞分泌出的肿瘤坏死因子α（TNF-α）呈现增多的趋势。TNF-α是一种灵验的促炎细胞因子，在免疫系统、炎症和宿主看护的保管和均衡中施展着进犯作用。

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此外，二甲双胍还能增多端粒酶浓度，从对照组的0.71ng/ml升高至1.33ng/ml。端粒酶是一种具有逆转录活性的酶，负责合成端粒DNA并保握端粒长度，在保握染色体安详性方面施展着至关进犯的作用。跟着T细胞的老化，端粒裁减，端粒酶活性着落，导致其丧失增殖才调；但使用二甲双胍诊疗后，端粒酶的浓度有所升高，也就意味着抗软弱的可能。

免疫软弱的秉性，除了老年T细胞增多外，另一个点为“具有干细胞性的稚子T细胞的减少”。更故真义的是，二甲双胍的诊疗甚而约略增多未分化T细胞的数目。

二甲双胍增多了端粒酶浓度和未分化的T细胞

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终末，算计者的探究不局限于名义，而深刻挖掘到了基因层面。对PBMC进行RNA测序后发现，二甲双胍诊疗组与对照组之间存在26,089个各异抒发基因（DEGs）。

与对照组比拟，二甲双胍诊疗组中与SA-β-Gal有关的基因GLB1昭着减少，DNA挫伤有关基因（包括CDKN1A、CHEK2、E2F2等）出现了昭着下调。

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违抗，二甲双胍促进了细胞周期卵白有关基因CCNG1和CCND2的抒发。同期，与干性有关的TCF7、SELL、CD28、CD27基因抒发的增多，也证明了“为什么未分化T细胞的数目有所升高”。

也就是说，二甲双胍之是以能施展抗软弱的作用，还得追忆到最骨子的基因抒发改变。

与二甲双胍诊疗有关的基因抒发的RNA-seq分析

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要而论之，T细胞软弱会导致免疫功能失合伙软弱有关疾病的发生，而本算计提议了二甲双胍诊疗对软弱T细胞具有抗软弱作用的有劲凭据——二甲双胍约略减少软弱T细胞的数目、减少SASP的产生、促进端粒酶的增多以及升高未分化T细胞的数目，从而施展抗软弱的作用。

二甲双胍啊二甲双胍，你还有若干惊喜是咱们不知说念的？

即使距二甲双胍初度合成已畴昔了101年，但科学家仍无法透澈发达其施展诊疗作用的各式界限以及潜在机制，也期待二甲双胍能给咱们带来更多的惊喜！

参考贵府：

9月12日，河北石家庄，网曝平山县政法委书记尹惠强求助短信回复“滚”。13日，平山县委宣传部通报称，经查，尹惠强收到陌生人短信后，只看到网址链接，误以为电信诈骗，进行不当回复，已其进行严肃批评，反映诉求责成相关部门进行调查核实，依法依规处置。

Yang, J., Liu, HC., Zhang, JQ. et al. The effect of metformin on senescence of T lymphocytes. Immun Ageing 20, 73 (2023). https://doi.org/10.1186/s12979-023-00394-0

撰文 | Swagpp

裁剪 | Swagpp

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